Retroviruses: Una mirada más reciente
Tal vez habremos escuchado la denominación de “retrovirus” en algún momento. Probablemente al leer artículos sobre la infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), aquella que se desencadena en el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Precisamente, el VIH fue identificado como un retrovirus en los 1980s. Y, ¿qué es exactamente un retrovirus? En pocas palabras, estos agentes infecciosos se caracterizan por tener un genoma compuesto por ARN (ácido ribonucleico) en vez de ADN (ácido desoxirribonucleico). Los virus no pueden replicarse por su propia cuenta dado que no tienen la maquinaria para hacerlo. Es por esto que requieren de un hospedero para poder replicarse. Para lograr esto transfieren e integran su propia información genética dentro del material genético del hospedero. Pero, en el caso de los retrovirus, ¿cómo hacen esto si no contienen ADN, sino ARN? Lo interesante de estos organismos es que al adherirse a la membrana de su hospedero, logran transferir su ARN y, además, una enzima llamada transcriptasa reversa.
Esta enzima es capaz de cambiar la dirección del dogma central de la biología molecular: si el ADN se transcribe en ARN, esta enzima permite transformar ARN en ADN. Curiosamente, se podría pensar que durante la primera infección de un retrovirus en particular, este proporcionaría el ARN necesario para que, al momento de entrar en contacto con un ribosoma presente en el hospedero, se produzca por primera vez la transcriptasa reversa. Estos retrovirus contienen en su ARN usualmente los transcritos de 3 genes (al retrotranscribirse): gag, pol y env. Precisamente, estos tres genes producen una cadena polipeptídica y expresan las tres proteínas necesarias para llevar a cabo una infección exitosa: una transcriptasa reversa (paso de ARN a ADN), una proteasa (capaz de cortar la cadena polipeptídica en proteínas con distintas funciones) y una integrasa (capaz de integrar el ADN viral en el genoma del hospedero). Así, estos organismos tienen todo lo necesario para infectar de manera efectiva a su hospedero y transmitir su material genético. Vale la pena recalcar que luego de una primera infección, los retrovirus mantienen esta transcriptasa reversa para futuras infecciones.
Es curioso, pues, aproximadamente el 8% de nuestro genoma muestra alguna presencia de infecciones producidas por retrovirus en algún momento (¡sí, un porcentaje de nuestros genes son derivados del genoma de retrovirus!). Estos genes transferidos por los retrovirus son capaces de ser heredados por generaciones posteriores, lo que nos genera las siguientes dudas: ¿qué clase de proteínas expresarán? ¿habrá alguna relación entre estos genes y el desarrollo del ser humano? (3). Pues, según algunos estudios, es probable que algunos de estos genes confieran ciertos beneficios biológicos dentro de sus hospederos (4). Particularmente, desde el 2009 que Heidmann ha mostrado evidencia de que algunos de estos genes de origen retroviral, denominados sincitinas, tienen roles fisiológicos sumamente interesantes. Particularmente, esta autora ha visto que se encuentran activados durante la formación de la placenta en mamíferos (en conejos y ratones) al mediar la fusión intercelular (5, 6). Además, Dupressoir y otros investigadores utilizaron un grupo de ratones genéticamente modificados en los cuales se silenció (knock-out) ambos genes de sincitina (A y B) y se demostró un desarrollo deficiente de la placenta, resultando en alteraciones estructurales que llevaron a la muerte del embrión durante la gestación de este (7, 8)
Este año, Heidmann ha contribuido a la literatura científica con una nueva perspectiva para estudiar el desarrollo diferenciado de masa muscular observado entre mamíferos machos (más musculo) y hembras (menos músculo) a partir de los efectos fisiológicos de estos genes (sincitinas) heredados por infecciones por retrovirus (9). En esta investigación se trabajó con los mismos ratones modificados genéticamente, pero en este caso solo se silenció el gen denominado sincitina B para comparar la musculatura de ratones normales versus ratones que no expresan este gen. De esta forma, uno puede deducir los efectos de estos genes. Lo que se encontró fue que en aquellos ratones masculinos knock-out (con el gen sincitina B silenciado) la inhibición de este gen resultaba en una reducción de la masa muscular y el peso corporal de estos animales. Estos investigadores comentan que la disminución en la masa de estos ratones es específica al género (los efectos no eran los mismos en ratones hembras) según sus resultados. Esta tendencia se evidenció en distintos parámetros referentes a la masa muscular: una menor área del corte transversal del músculo, de las miofibrillas y del número de núcleos por fibra muscular.
Algo interesante fue que el número de fibras musculares por músculo no cambió entre los ratones no alterados versus los ratones genéticamente silenciados. Esto nos indica que posiblemente el gen sincitina B esté involucrado principalmente en el crecimiento miofibrilar, mas no en el desarrollo de nuevas fibras musculares. Un experimento adicional de Heidmann fue observar cómo se comportaba la regeneración muscular de estos animales luego de haber causado un daño intencional en su musculatura con una inyección de cardiotoxina. En aquellos ratones cuyo gen de sincitina B estaba silenciado, la regeneración muscular sufría un enlentecimiento versus aquellos ratones sin modificaciones genéticas. Debido a que no se hicieron experimentos de silenciamiento solo del gen para sincitina A, los efectos particulares de ésta aún están por definirse con mayor claridad; aunque se cree que los roles de ambas sincitinas está bastante sincronizado.
Por último, los efectos que se vieron durante esta investigación claramente fueron género-dependientes como ya se mencionó anteriormente, la pregunta es ¿qué podría explicar esta diferencia? El mecanismo que se cree está detrás de estas diferencias sería la regulación hormonal diferencial entre hembras y machos. Es posible (y además factible de corroborar) que la expresión de estas sincitinas (particularmente la B) se vea regulada por hormonas como la testosterona y su receptor andrógeno correspondiente.
En definitiva, hemos querido compartir con ustedes una nueva visión sobre los retrovirus y su influencia genética en el desarrollo tanto embrional (formación de placenta) como morfofisiológico (desarrollo muscular) de los mamíferos. Si bien se han generado más preguntas, estamos seguros que en los próximos meses y años se seguirá profundizando esta problemática y agregando nuevos conocimientos al cuerpo científico.
Referencias:
Nelson, David L. ; Michael M. Cox: Lehninger Principles of Biochemistry. 5th ed. New York : W. H. Freeman and Company, cop. 2008
CNRS. "Placenta in females, muscle mass in males: Dual heritage of a virus." ScienceDaily. ScienceDaily, 2 September 2016. <www.sciencedaily.com/releases/2016/09/160902142228.htm>.
Griffiths DJ. Endogenous retroviruses in the human genome sequence Genome Biol. 2001; 2(6): reviews1017.1–reviews1017.5.
Nelson PN et al. Demystified . . . Human endogenous retroviruses. Mol Pathol. 2003 Feb; 56(1): 11–18.
Heidmann O, Vernochet C, Dupressoir A, Heidmann T. Identification of an endogenous retroviral envelope gene with fusogenic activity and placenta-specific expression in the rabbit: a new "syncytin" in a third order of mammals. Retrovirology. 2009 Nov 27;6:107.
Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, Esnault C, Heidmann O, Vernochet C, Heidmann T. Paleovirology of 'syncytins', retroviral env genes exapted for a role in placentation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Aug 12;368(1626):20120507.
Dupressoir A, Vernochet C, Bawa O, Harper F, Pierron G, Opolon P, Heidmann T. Syncytin-A knockout mice demonstrate the critical role in placentation of a fusogenic, endogenous retrovirus-derived, envelope gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 21;106(29):12127-32.
Dupressoir A, Vernochet C, Harper F, Guégan J, Dessen P, Pierron G, Heidmann T. A pair of co-opted retroviral envelope syncytin genes is required for formation of the two-layered murine placental syncytiotrophoblast. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 15;108(46):E1164-73.
Redelsperger F et al. Genetic Evidence That Captured Retroviral Envelope syncytins Contribute to Myoblast Fusion and Muscle Sexual Dimorphism in Mice. PLOS Genetics, 2016; 12 (9): e1006289.