¿Adiós VIH?
¿Qué es el virus de la inmunodeficiencia humana?
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece al grupo de los retrovirus que con el tiempo genera el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El SIDA es una condición que conduce al debilitamiento del sistema inmunitario debido a la reducción y pérdida de la función de las células T CD4+ (1,2). Sin tratamiento, el tiempo de sobrevivencia promedio después de la infección con VIH varía entre 9-10 años.
¿Cómo es posible eliminar el VIH con edición genética?
Actualmente, la terapia antirretroviral se ha utilizado ampliamente para suprimir la etapa de replicación activa del VIH; sin embargo, todavía es necesaria una cura permanente debido a la existencia de reservorios latentes (pro-virus con capacidad de reiniciar la enfermedad) después del tratamiento, en los que el ADN del VIH se integra en el genoma del huésped y al detener la terapia antirretroviral, la carga viral vuelve aumentar (2).
El sistema de edición del genoma mediado por CRISPR-Cas9 genera cortes precisos en el ADN. Este sistema fue descubierto en bacterias, un mecanismo que estos microorganismos utilizan para hacer frente virus de su entorno (3). El sistema consiste en secuencias repetitivas (denominadas palindrómicas) y una cadena corta de ARN (ARN guía única o sgARN por sus siglas en inglés), complementaria a la secuencia de ADN del virus. Al unirse complementariamente se genera el reclutamiento de una enzima denominada Cas9 (tijera molecular) que corta el ADN en un lugar deseado.
Hace unos días se ha publicado en la revista científica “Molecular Therapy” un prometedor estudio realizado en ratones para la cura del VIH. El grupo de Wenhui Hu utilizó una variante de la enzima Cas9 proveniente de la bacteria Streptococcus pyogenes (spCas9). Anteriormente, se había demostrado que los sistemas spCas9/sgARNs habían sido exitosamente usados para interrumpir los co-receptores CCR5 y CXCR4 involucrados en la entrada del virus HIV-1 junto con muchas proteínas estructurales del virus (4). La desventaja de esos estudios es que lograban inhibir sólo una proteína, cuando el virus es capaz de compensar estos defectos fácilmente, debido a su alta tasa de mutación (5).
Figura 01. Eliminación del VIH-1 con el sistema spCas9/sgARN para deshabilitar regiones importantes en la sobrevivencia del virus.
La ventaja del estudio conducido por Wenhui Hu es que utiliza el sistema CRISPR-Cas9 dirigido hacia múltiples sitios del ADN del HIV-1 a la vez. Ellos hicieron dos cortes en la región repetida terminal larga del virus del VIH (LTR) y un corte en dos proteínas estructurales: Gag y Pol. De esta forma, han sido capaces de demostrar una buena eficiencia en la excisión de HIV-1 por medio de la aplicación del sistema sgRNA/spCas9. La liberación de este complejo se realiza con la ayuda de otros lentivirus (no patógenos) en células primarias CD4+ T infectadas con HIV-1, obtenidas a partir de individuos sanos y pacientes con HIV-1 (5).
¿Entonces? La estrategia dirigida a cuatro elementos del virus es sumamente ventajoso ya que 1) evita que el VIH vuelva a resurgir y 2) hay una alta eficiencia de eliminación del VIH-1 a pesar de la alta tasa de mutación continua de este. Siendo estos resultados tremendamente prometedores, habrá que estar al tanto de los próximos descubrimientos y su eventual aplicación en humanos.
Referencias:
Okoye AA, Picker LJ. CD4(+) T-cell depletion in HIV infection: mechanisms of immunological failure. Immunol Rev. 2013;254(1):54-64.
Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nature Reviews Disease Primers. 15035 (2015).
Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012;337(6096):816-21.
Manjunath N, Yi G, Dang Y, Shankar P. Newer gene editing technologies toward HIV gene therapy. Viruses. 2013;5(11):2748-66.
Yin C, Zhang T, Qu X, Zhang Y, Hu W. In Vivo Excision of HIV-1 Provirus by saCas9 and Multiplex Single-Guide RNAs in Animal Models. Mol Ther. 2017;25(5):1168-1186.