Síndrome de Depleción del ADN Mitocondrial
Fig. 1. NIH - U.S. National Library of Medicine
El Síndrome de Depleción del ADN Mitocondrial (o MDDS por sus siglas en inglés), es un conjunto de desórdenes genéticos cuya patología en común es la falta de ADN mitocondrial funcional. La mitocondria es una organela presente en nuestras células y es responsable de, entre otras cosas, proveer de energía a la célula. Si bien la mayoría del ADN celular se encuentra en el núcleo de la célula, la mitocondria cuenta con su propio ADN. El malfuncionamiento de esta organela puede generar diversas enfermedades, entre ellas el MDDS. Dependiendo de qué genes estén comprometidos, la enfermedad puede afectar los músculos (gen TK2), cerebro y músculos (genes SUCLA2, SUCLG1, o RRM2B), cerebro e hígado (genes DGUOK, MPV17, POLG, o PEO1), o cerebro y tracto gastrointestinal (gen ECGF1). Todas las formas de MDDS son muy raras, la sintomatología es muy diversa y puede presentarse en recién nacidos, infantes o hasta en adultos.
¿Qué es lo que ocurre a nivel molecular? Este síndrome es causado por mutaciones genéticas autosómicas recesivas que pueden ser heredadas de los padres o pueden generarse espontáneamente durante el desarrollo del feto. Generalmente, el gen mutado produce una enzima disfuncional, imposibilitando a la mitocondria de reemplazar el ADN dañado o deteriorado, ocasionando una disminución significativa del ADN mitocondrial. Eventualmente, las mitocondrias y las células a las que dan energía dejan de funcionar y esto produce efectos devastadores en los tejidos afectados.
En el caso del MDDS causado por mutaciones en el gen TK2, se ha visto una reducción de la actividad de TK2 a menos del 30%, el cual cumple un rol importante en la vía de salvataje de varios deoxirribonucleosidos trifosfatos (dNTPs). Esto compromete el reciclaje de nucleótidos (componente del ADN), lo cual es perjudicial para la síntesis de ADN mitocondrial ya que la mitocondria no puede sintetizar de cero nuevos deoxinucleótidos. Otro gen afectado es SUCLA2, el cual codifica para la subunidad beta de la enzima SCS-A, la cual está asociada con el complejo formado por la quinasa nucleósido difosfato en el último paso de la vía de salvataje de dNTPs. El gen RRM2B, el cual afectó al pequeño Charlie, codifica para la subunidad R2 de la enzima ribonucleótido reductasa, la cual genera precursores de nucleótidos necesarios para la replicación del ADN y necesaria para la síntesis de ADN mitocondrial. Otro gen mutado en algunos MDDS es el gen DGUOK, el cual codifica para la enzima quinasa mitocondrial deoxiguanosina, responsable de catalizar la fosforilacion de deoxiribonucleosidos en nucleótidos. Estos son algunos ejemplos de genes que al estar mutados pueden desencadenar el MDDS.
Actualmente no existe una cura para esta enfermedad, pero los pacientes pueden recibir tratamientos aliviadores como drogas para controlar los ataques de epilepsia o terapia física para el control muscular. Sin embargo, durante el caso de Charlie Gard se habló de un posible tratamiento que actualmente se encuentra en fase experimental. El Dr. Michio Hirano, neurólogo en el Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva York, viene desarrollando un tratamiento llamado “terapia bypass de nucleósidos”. En esta terapia, los nucleósidos, precursores de los nucleótidos, proveerían el material necesario para generar nuevo ADN mitocondrial. Hasta el momento, el Dr. Hirano solo ha tratado a pacientes con mutaciones en el gen TK2, un gen distinto al que afectaba a Charlie, por lo que no se sabía si la terapia iba a ser efectiva en este último.
Si deseas saber más sobre MDDS y el tratamiento experimental puedes visitar los siguientes enlaces:
Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society http://www.nature.com/gim/journal/v17/n9/full/gim2014177a.html?foxtrotcallback=true
Deoxypyrimidine monophosphate bypass therapy for thymidine kinase 2 deficiency http://embomolmed.embopress.org/content/6/8/1016.long
Administration of deoxyribonucleosides or inhibition of their catabolism as a pharmacological approach for mitochondrial DNA depletion síndrome. https://academic.oup.com/hmg/article-lookup/doi/10.1093/hmg/ddt641