¿Cáncer resistente a la quimioterapia? Puede deberse a tus bacterias

Existen bacterias beneficiosas para nuestro organismo, bacterias dañinas, y otras que, simplemente, pueden ser un dolor de cabeza si se encuentran en el lugar y el mo

mento equivocado. Este es el caso de algunas bacterias de la clase Gammaproteobacteria.

Investigadores encontraron que estas bacterias habían hecho de tumores cancerosos su dulce hogar, y como todos, o al menos la mayoría, tratan de cuidar el lugar en el que habitan. Esto quiere decir, degradando aquello que puede destruir su nido. Este hallazgo, reportado recientemente en la revista Science, explica cómo estas bacterias interfieren en el tratamiento con quimioterapia de ciertos tipos de cáncer que usualmente son tratables.

Figura 1. Antibióticos aumentan la actividad anticancerígena de gemcitabina en un modelo de carcinoma de colon en ratón. (Geller et al., 2017)

¿Cómo lo descubrieron?

Como en toda investigación, detrás de un resultado, hay una historia que narra el desenlace de una serie de eventos que nacieron de la curiosidad y observación. En este caso, los investigadores notaron que al cocultivar fibroblastos dérmicos humanos (células que se encuentran dentro de la dermis de la piel) con líneas celulares de cáncer colorectal y pancreático, las células cancerígenas se volvieron resistentes a la gemcitabina (droga empleada en quimioterapia). El medio en el que cultivaron fibroblastos dérmicos (FDH) era suficiente para inducir resistencia a la droga, por lo que creyeron que se trataba de una sustancia secretada por FDH. Sin embargo, al pasar el medio por un filtro de poros bastante grandes, se perdía la resistencia, sugiriendo que se trataba de una molécula mucho más grande, como un microorganismo.

Al hacer un secuenciamiento del genoma completo de ese mismo medio, descubrieron que, ¡oh, sorpresa!, casi todos los microorganismos presentes eran Mycoplasma hyorhinis. Al tratar FDHs (infectados con Mycoplasma) con un antibiótico contra dicha bacteria, estas no producían resistencia a la gemcitabina en las células de la línea de cáncer colorectal. Esta tendencia también se comprobó in vivo empleando un modelo de cáncer de colon en ratón. Para averiguar el origen de la resistencia, incubaron genmcitabina con medio que contenía a la bacteria. El experimento reveló que la bacteria metaboliza la gemcitabina en un metabolito inactivo. Pero Mycoplasma hyorhinis no es la única bacteria que puede volver a los tumores resistentes a la quimioterapia.

Los investigadores ampliaron su análisis a 27 especies de bacterias, y se dieron con la sorpresa que 13 de las 27 eliminaron el efecto de la gemcitabina en células humanas de carcinoma colorectal. Junto con esto, hallaron que el gen responsable de metabolizar esta droga era la enzima desaminasa de citidina (CDD), específicamente, la isoforma CDDL. El 98% de las especies de bacterias que contienen CDDL pertenecen a la clase Gammaproteobacteria, un grupo muy grande de bacterias que incluye a E. Coli y Salmonella. Además, encontraron que el tratamiento con genmcitabina y antibióticos en ratones con cáncer de colon tuvo respuesta favorable a la quimioterapia; mientras que los recibieron el mismo tratamiento sin antibióticos, mostraron una rápida progresión tumoral.

Para averiguar si la bacteria está presente en el microambiente del tumor en humanos, examinaron 113 muestras de pacientes de adenocarcinoma ductal de páncreas (PDCA), y hallaron presencia de DNA bacteriano en 86 muestras (76%). Las bacterias halladas pertenecen a la clase Gammaproteobacteria, siendo más comúnmente halladas las de las familias Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae. Para comprobar que las bacterias encontradas en las muestras de PDCA son responsables de la resistencia a la gemcitabina, cultivaron bacterias de 15 muestras de PDCA y hallaron que 14 de ellas volvieron completamente resistentes a esta droga a líneas celulares humanas de cáncer de colon.

En conjunto, los resultados de esta investigación indican que las bacterias presentes en los tumores pueden potencialmente modular la sensibilidad del tumor a la quimioterapia. Por lo tanto, los investigadores señalan que la coadministración de quimioterapia con antibióticos amerita mayor exploración en estudios preclínicos para eventualmente poder ser trasladado a la clínica.

Referencias:

-Geller LT, Barzily-Rokni M, Danino T, Jonas OH, Shental N, Nejman D, Gavert N, Zwang Y, Cooper ZA, Shee K, Thaiss CA, Reuben A, Livny J, Avraham R, Frederick DT, Ligorio M, Chatman K, Johnston SE, Mosher CM, Brandis A, Fuks G, Gurbatri C, Gopalakrishnan V, Kim M, Hurd MW, Katz M, Fleming J, Maitra A, Smith DA, Skalak M, Bu J, Michaud M, Trauger SA, Barshack I, Golan T, Sandbank J, Flaherty KT, Mandinova A, Garrett WS, Thayer SP, Ferrone CR, Huttenhower C, Bhatia SN, Gevers D, Wargo J, Golub TR, Straussman R. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160.

-Lehouritis P, Cummins J, Stanton M, Murphy MT, McCarthy FO, Reid G, Urbaniak C, Byrne WL, Tangney M. Local bacteria affect the efficacy of chemotherapeutic drugs. Sci Rep. 2015; 5: 14554