¿Cómo llegaron unas células intestinales a tumores cancerígenos de pulmón?
Los tumores no son una masa homogénea del mismo tipo de célula, en realidad, están compuestos de células de diferente morfología y expresión genética. Esta heterogeneidad tumoral es básicamente una consecuencia de fallos en el sistema de replicación del ADN cuando las células se dividen. Estos errores en la replicación, causan mutaciones que conllevan a la existencia de una población diversa de células dentro de un mismo tumor. Células tumorales en un órgano pueden expresar diferentes genes y adoptar diferentes formas y tamaños de células de otras partes del cuerpo.
Recientemente, científicos de la universidad de Duke analizaron data de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), un proyecto que descifró el genoma de miles de muestras de 33 tipos diferentes de cáncer. Encontraron que una gran proporción de NSCLC no contaban con el gen NKX2-1. Este gen cumple un rol importante en el desarrollo del pulmón que actúa como un switch maestro que activa genes que definen su destino hacia células pulmonares. En lugar de ello, muchos expresaban genes asociados con esófago e intestino.
Figura1. Adenocarcinoma mucinoso pulmonar con células tipo duodeno e intestino mezcladas*
En la ausencia de NKX2-1, los científicos hipotetizaron que las células de pulmón perderían su identidad y tomarían las características de otras células. Durante el desarrollo del embrión, las células de cáncer y las del intestino provienen de las mismas células progenitoras. Es por ello que pensaron que las células de pulmón, al perder NKX2-1, seguirían el camino de su vecino más cercano durante el proceso de desarrollo embrionario, el intestino. Para comprobar esta hipótesis, generaron diferentes modelos de ratones y descubrieron que al eliminar la expresión de NKX2-1 en el pulmón, aparecían estructuras digestivas que sólo aparecen en los intestinos. Estos incluso producían enzimas digestivas. Por lo tanto, con un solo cambio genético, las células pulmonares podían cambiar su destino de desarrollo.
Luego, aparte de eliminar NKX2-1, activaron los oncogenes (genes que inducen cáncer) SOX2 y KRAS. Con ello, el equipo encontró que los ratones con altos niveles de SOX2 desarrollaron cáncer escamoso con características de intestino anterior (esófago). Mientras que aquellos con mutaciones en KRAS desarrollaron adenocarcinoma mucinoso con células similares a partes del intestino medio y posterior (estómago, duodeno, intestino).
Implicancias en cáncer de pulmón resistente a quimioterapia
Los científicos aseguran que las células cancerígenas harían lo que fuera para sobrevivir. Expertos en el área del cáncer han sospechado durante mucho tiempo que las células cancerosas podrían cambiar de forma para evadir la quimioterapia, pero no conocían los mecanismos detrás de tal plasticidad. Ahora, se sabe que uno de los mecanismos de supervivencia de las células de pulmón luego del tratamiento con quimioterapia, es “apagar” algunos de los genes reguladores clave que definen su fenotipo para adoptar las características de otras células, en este caso, el intestino, para adquirir resistencia. Gracias a este descubrimiento, es posible anticiparse a los posibles caminos que estas células podrían tomar y facilita la tarea de diseñar terapias para bloquear estos mecanismos de resistencia.
Referencias
Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumors as Organs: Complex Tissues that Interface with the Entire Organism. Dev Cell. 2010 Jun 15;18(6):884-901.
Snyder, E.L., Watanabe, H., Magendantz, M., Hoersch, S., Chen, T.A., Wang, D.G., Crowley, D., Whittaker, C.A., Meyerson, M., Kimura, S., et al. (2013). Nkx2-1 represses a latent gastric differentiation program in lung adenocarcinoma. Mol. Cell 50, 185–199
*Tata PR, Chow RD, Saladi SV, Tata A, Konkimalla A, Bara A, Montoro D, Hariri LP, Shih AR, Mino-Kenudson M, Mou H, Kimura S, Ellisen LW, Rajagopal J. Developmental History Provides a Roadmap for the Emergence of Tumor Plasticity. Dev Cell. 2018 Mar 26;44(6):679-693.e5.